浙江省發(fā)布新型冠狀病毒感染臨床用藥建議，國產(chǎn)新藥樂睿靈用藥限制更少
發(fā)布時間： 2023-07-14 13:55:09 | 來源： 北京日報 | 責任編輯： 張豐
浙江省醫(yī)院藥事管理質(zhì)控中心發(fā)布了《浙江省新型冠狀病毒感染臨床用藥建議》（第三期），為進一步規(guī)范新冠抗病毒藥物的合理應用，保障患者用藥安全，提升藥物治療水平。《建議》主要關(guān)注來瑞特韋片、先諾特韋片/利托那韋片組合包裝、氫溴酸氘瑞米德韋片等口服新冠藥的臨床應用問題。
樂睿靈（來瑞特韋片）以3CL蛋白酶為靶點，通過抑制新冠病毒的復制來發(fā)揮治療作用。
《建議》中提到，其有效成分來瑞特韋為CYP3A的底物，CYP3A為來瑞特韋的主要代謝酶，因此建議來瑞特韋避免與CYP3A酶強抑制劑（如利托那韋、克拉霉素、伊曲康唑、伏立康唑等）和CYP3A強誘導劑（如利福平、卡馬西平、苯妥英鈉等）合并使用，以免影響療效。
另外，P-gp抑制劑或誘導劑可能會影響來瑞特韋的體內(nèi)過程，因此臨床上來瑞特韋應謹慎合并使用P-gp抑制劑（如維拉帕米、環(huán)孢素、胺碘酮等）和P-gp誘導劑（如貫葉連翹）。
來瑞特韋片在肝腎功能不全患者中是否需要劑量調(diào)整？
肝腎功能不全者使用樂睿靈時不需要調(diào)整劑量，只需密切監(jiān)測肝功能即可，因藥物主要以原型藥物形式經(jīng)糞便排泄，腎功能不全患者在使用這款藥物時安全耐受性良好，這就很好地解決了這類患者在劑量調(diào)整方面的難題。
推薦意見：
（1）建議腎功能不全患者無需調(diào)整劑量。
（2）建議肝功能不全患者在使用期間無需調(diào)整劑量，但需要密切監(jiān)測肝功能。
推薦依據(jù)：
（1）來瑞特韋片相關(guān)物質(zhì)的累計排泄率為 64.0%，其中尿液和糞便排泄率分別為 3.16%和 60.8%，原型藥物的平均累計排泄率尿液僅為2.66%，糞便為 37.0%，藥物主要以原型藥物形式經(jīng)糞便排泄。因此，腎功能不全患者在使用來瑞特韋片時較為安全，暫不需要調(diào)整劑量。
（2）一項在輕中度新型冠狀病毒感染（COVID-19）的隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床研究（RAY1216-22-02）顯示來瑞特韋和安慰劑組發(fā)生的肝功能異常11例（1.6%）和8例（1.2%），為兩項或以上肝功能檢查異常（大部分為ALT和AST升高），且嚴重程度大部分為1級，建議感染期間按照臨床需要進行肝功能檢查。
使用來瑞特韋片常見的不良反應是什么？
來瑞特韋片各項不良反應發(fā)生率較低，Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，來瑞特韋不良反應發(fā)生率與安慰劑組相近。
推薦意見：
來瑞特韋最常見不良反應為高甘油三酯血癥，屬于十分常見，發(fā)生率10%-100%；常見不良反應為高脂血癥、高尿酸血癥、高膽固醇血癥、中性粒細胞計數(shù)降低、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、肝功能異常，發(fā)生率1%-10%。
推薦依據(jù)：
來瑞特韋安全性數(shù)據(jù)主要來源于一項在輕中度新型冠狀病毒感染（COVID-19）患者的隨機、雙盲、安慰劑對照 III期臨床研究（RAY1216-22-02）。來瑞特韋（400mg tid，5D）組發(fā)生頻率最高的不良反應有：高甘油三酯血癥（12.4%）、高脂血癥（7.1%）、高尿酸血癥（2.8%）。其他不良反應還有高膽固醇血癥（1.0%）、中性粒細胞計數(shù)降低（1.5%）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（1.6%）、肝功能異常（1.6%）。
樂睿靈（來瑞特韋片）
先諾特韋片/利托那韋片組合包裝（先諾欣）臨床應用需謹慎
《建議》對先諾欣與心血管疾病治療藥物、抗凝/抗血小板藥物、免疫抑制劑、抗腫瘤治療藥物等聯(lián)用的相關(guān)問題作出了指引。
先諾欣中的利托那韋與抗心律失常藥如胺碘酮、決奈達隆和奎尼丁聯(lián)用時，會導致心律失常的發(fā)生風險升高，甚至危及生命安全，因此臨床上禁止聯(lián)用。
辛伐他汀、洛伐他汀等親脂類他汀藥物及大部分鈣離子通道阻滯劑（CBB）類降壓藥與先諾欣聯(lián)用可能會升高血藥濃度，增加不良反應的發(fā)生風險。部分血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）類降壓藥如厄貝沙坦、氯沙坦與先諾欣聯(lián)用時會產(chǎn)生發(fā)生藥物相互作用，需加強監(jiān)測。
心血管疾病治療藥物使用推薦意見
目前對于抗凝/抗血小板藥物與先諾欣聯(lián)合給藥的研究尚未進行。《建議》指出，用于治療成人靜脈血栓的利伐沙班禁止與先諾欣聯(lián)用。華法林、阿哌沙班、艾多沙班、達比加群酯與先諾欣聯(lián)用時需要調(diào)整劑量。
抗凝藥物使用推薦意見
替格瑞洛與利托那韋合用會增加患者出血風險，因此應避免與先諾欣聯(lián)用。氯呲格雷和西洛他唑與先諾欣連用時需謹慎。
抗血小板藥物使用推薦意見
而對于正在服用免疫抑制劑的新冠病毒感染患者，若需使用先諾欣，需調(diào)整與利托那韋有明顯相互作用的免疫抑制劑的劑量，主要包括他克莫司、環(huán)孢素、西羅莫司，因為利托那韋會引起這些免疫抑制劑明顯的藥物不良反應。
另外，關(guān)于肝、腎功能不全的患者使用先諾欣是否需要劑量調(diào)整的問題，《建議》指出，因缺乏臨床研究數(shù)據(jù)，確需使用先諾欣時，可考慮參照奈瑪特韋/利托那韋的相關(guān)使用劑量。
另一款國產(chǎn)新冠藥氫溴酸氘瑞米德韋片（民得維）因缺少藥物相互作用的臨床研究數(shù)據(jù)，建議臨床使用時應謹慎合并使用P-gp誘導劑（如利福平、卡馬西平等）或抑制劑（如維拉帕米、環(huán)孢素、胺碘酮等）。與BCRP抑制劑（如伊馬替尼、奧美拉唑、泮托拉唑、利托那韋等）聯(lián)用時，可能增加氫溴酸氘瑞米德韋的暴露量，需加強不良反應監(jiān)測。
再者，氫溴酸氘瑞米德韋片在肝腎功能不全者中也尚未開展臨床研究，因此對于這類患者即便需要調(diào)整劑量也尚未有依據(jù)，應用十分受限。
對于無法使用先諾欣等新冠藥的患者，可以換用其他的抗病毒藥物，如樂睿靈（來瑞特韋片）、民得維（氫溴酸氘瑞米德韋片）等。
總的來看，樂睿靈引起藥物相互作用風險與不良反應的發(fā)生率更低，臨床用藥限制更少，更方便。
目前上市的口服新冠藥有好幾種，每一種都有其需要注意的地方，建議患者感染新冠后在醫(yī)生指導下選擇適合自己的藥物，及時進行抗病毒治療，避免發(fā)展為重癥。